La série s'inspire des livres Southern Vampire, écrits par Charlaine Harris. Ils racontent la vie au quotidien d'humains et de vampires qui se côtoient dans la Lousiane d'aujourd'hui. On y trouve des vampires qui peuvent s'éloigner de leurs cercueils grâce à une formule synthétique de sang. La série se concentre sur la relation entre un vampire, Bill Compton (Moyer) et Sookie Stackhouse (Paquin), une serveuse innocente qui peut lire dans l'esprit des gens.
Pour ceux qui ne connaissent pas, il s'agit de vampires si vous ne l'avez pas compris.
L'histoire se passe en Louisiane où les vampires n'ont plus besoin de vrai sang car du sang synthétique a été créé. Certains essaient de s'intégrer, d'autres au contraire, refusent ce sang synthétique et continuent à se nourrir de sang humain. Et les humains étant effrayé par l'inconnu, le racisme anti-vampires augmente au fur et à mesure que les meurtres se succèdent.
Avec au milieu, une histoire d'amour entre un des vampires et une serveuse qui n'arrive pas à lire dans ses pensées malgré son don de télépathie..